Nozizeptiver Schmerz - Eine historische Übersicht

Der seinerzeit prominenter britischer Neurologe Charles-Edouard Brown-Séquard (1817–1894), beschrieb als Erster die meist unwiederherstellbaren sensorischen und motorischen Folgen einer Läsion verschiedener Nervenfasern im Rückenmark infolge einer Verletzung. Auf der einen Seite registrierte er den Verlust von Lagesinn und Druckempfindlichkeit sowie eine Zunahme der Schmerz- und Temperaturempfindlichkeit, auf der anderen Seite stellte er motorische Ausfälle der Gefäß- und Skelettmuskulatur fest.
Im Jahr 1887 erkannte der spanische Histologe Santiago Ramón y Cajal (1852-1934) in den vom italienischen Arzt Camillo Golgi präparierten Gehirnzellen eindeutig ein Netzwerk getrennter Zellen, während man bis dahin annahm, das Nervensystem sei eine einzige netzartige Struktur. Diese einzelnen Zellen (Neuronen) können unabhängig voneinander arbeiten und mehrere synaptische Verbindungen bilden. Die Veränderung dieser synaptischen Verbindungen ermöglicht Wachstum und Anpassung.
1920 stellte der Neurologe Sir Henry Head (1861–1941) seine „specific fiber theory“ vor: spezifische Nervenfasern mit spezifischen mechanosensorischen Organen für spezifische sensorische Modalitäten wie die oberflächige, feine und tiefere, gröbere Sensibilität und die Propriozeption (der sechste Sinn).
Inspiriert durch die Arbeit von Cajal forschte der britische Neuropsychologe Charles Scott Sherrington (1857-1952) weiter nach der Funktionsweise der Neuronen, insbesondere nach dem myogenen Reflexmechanismus und dem Mechanismus der Auslösung und Weiterleitung des Aktionspotentials. Er führte die Begriffe Synapsen, Propriozeption, reziproke Innervation und Nozizeptor ein. Aufgrund von Tierproben konnte Sherrington die Folgen von peripheren Nervenschäden wie sensorischen und motorischen Ausfallerscheinungen sowie Koordinationsstörungen beschreiben. Für diese bahnbrechende Arbeit erhielt er 1932 den Nobelpreis für Medizin. Obwohl der italienische Arzt und Physiker Luigi Aloisio Galvani 1791 mehr oder weniger zufällig das Phänomen der Muskelbewegungen als Folge einer elektrischen Kraft entdeckte, wie z. B. die Vibration der Oberschenkel von sezierten Fröschen, waren es die britischen Physiologen und Biophysiker Alan Lloyd Hodgkin (1917-2012) und Andrew Fielding Huxley (1914-1998) in Kooperation mit dem australischen Physiologen, Neurowissenschaftler und Philosophen John Carew Eccles (1903-1997), die, fast 200 Jahre später und angeregt durch die Arbeit von Sherrington, das Aktionspotenzial und die inhibierende/fazilitierende elektrische Übertragung von Impulsen über Nerven gründlich erforschten und beschrieben. Hierfür  erhielten sie 1963 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.

Nozizeptoren als Ausgangspunkt für die Nozizeption sind Sinnesrezeptoren für noxische (den Organismus schädigende oder bedrohende) Stimuli, die die in vielen Körperbereichen zu finden sind. Nozizeptive Afferenzen sind spezifisch für die Wahrnehmung schädlicher thermischen, mechanischen und chemischen Reize. Reizung eines Nozizeptor führt zu der bekannten „Aua!“-Reaktion.

Der amerikanischen Neurowissenschaftler Edward Roy Perl (1926 - 2014) fokussierte mit seiner Forschung auf die neuronalen Mechanismen und Schaltkreise, welche an somatischen Empfindungen, vor allem der Nozizeption, beteiligt sind. In den späten 1960er Jahren wies er zusammen mit seinem damaligen Doktoranden Paul Richard Burgess in bahnbrechenden Experimenten die Existenz einer Klasse von einzigartiger Nozizeptoren: dünn myelinisierten schnell reagierenden A-Afferenzen mit einer höheren Reaktionsfrequenz, und die weitgehend unspezifischen langsamer reagierenden polymodalen C- Afferenzen  mit mehr Verbindungen  zum Rückenmark.
Er unterschied drei Gruppen von Nozizeptoren: Mechanonozizeptoren verbunden mit A-Afferenzen (Aδ-Fasern – zuständig für gut lokalisierbare scharfe stechende Schmerzen und Schutzreflexen und die Aγ-Fasern, die Nadelstiche, Juckreiz und andere mechanische Schmerzempfindungen vermitteln) und polymodale Nozizeptoren, die zusätzlich auch auf Hitze-, Kälte- und chemische Schmerzreize reagieren und sich abhängig von den Fasereigenschaften in Aδ-polymodale-Nozizeptoren und C-polymodale Nozizeptoren unterscheiden lassen (übertragen dumpfe, flächig brennende länger anhaltenden, verzögert auftretendenSchmerzreize). Die dritte Gruppe umfasst die stummen, in gesundem Gewebe nicht erregbaren Nozizeptoren. Diese können erst aktiviert werden wenn durch eine Entzündung deren Reizschwelle auf ein besonders sensitives Niveau herabgesenkt wird (Endungen von C-Fasern). Bradykinin erregt z.B. überwiegend hochschwellige, die Prostaglandine überwiegend niederschwellige Afferenzen.
Bei Nozizeptoren der tiefen Gewebe wie Muskulatur, Gelenkkapsel, Sehnen und Bänder ist diese unterschiedliche Sensibilität ein entscheidendes Kriterium für die grundsätzliche Einteilung von Afferenzen in niederschwellige Mechanosensoren und hochschwellige Nozizeptoren. So ist Ischämie wahrscheinlich einer der wichtigsten Stimuli für eine bestimmte Gruppe von Muskel-Nozizeptoren, die insbesondere durch Kontraktion unter ischämischen Bedingungen erregt werden, d.h. Ischämie sensibilisiert für mechanische Stimuli (ischämische Kontraktionen sind auch beim Menschen stark schmerzhaft).

Für die meisten Afferenzen des Kniegelenks (Kapsel, Sehnen und Bänder) ist Bewegungsintensität ein wichtiger Reiz zur Aktivierung. Niederschwellige Afferenzen antworten bereits auf normale (nicht-noxische) passive Bewegungen im Gelenk, mechanisch hochschwellige Afferenzen erst bei (noxischer) Überdehnung oder Verdrehung des Gelenks („klassische Nozizeptoren“). Dazwischen gibt es eine Gruppe von Afferenzen, die bei nicht-noxischer Bewegung nur wenig, aber bei noxischer Bewegung kräftig aktiviert werden. Andere Afferenzen reagieren überhaupt nicht auf Bewegungen, obwohl sich ein rezeptives Feld im Kniegelenk findet.

Die letzten Jahrzehnte der Arbeit im Perl-Labor waren hauptsächlich der Integration von nozizeptiven und nicht nozizeptiven Informationen aus der Peripherie in Bereichen des oberflächlichen Dorsalhorns gewidmet und dem Verständnis, wie spinale Neuronen, die sich in diesen Regionen befinden, miteinander interagieren, um Signale aus der Peripherie zu verarbeiten.
Die Sinnesforscher David Julius und Ardem Patapoutian, Nobelpreisträger für Medizin 2021, haben die Funktionsweise der Sensoren für Schmerz, Wärme, Kälte, Berührung und Propriozeption auf molekularer Ebene weiter entschlüsselt und herausgefunden, wie die Stimulation dieser Sensoren in ein elektrisches Signal umgewandelt wird, das über Nervenfasern an das Gehirn weitergeleitet wird, wo dann die Wahrnehmung stattfindet.

Wird einen adäquaten Reiz in einem sensorischen Organ einmal umgesetzt in ein Aktionspotential, werden auch die Neuronen erregt. Dazu besitzt jede Nervenzelle mehrere, manchmal sehr viele kleinere, verzweigte Dendriten für die Zuführung der Signale zum Zellkörper und ein bis 1 m langes Axon für die Führung des Signals vom Zellkörper weg. Das Axon teilt sich an seinem Ende in viele Zweige auf, die jeweils an einer Kontaktstelle, Synapse, mit zahlreichen anderen Dendriten enden. Alle diese Dendriten, die aus allen möglichen Regionen des Körpers (innere Organe, psychosoziale Einflüsse) stammen, üben über das animale und vegetative Nervensystem hemmende oder fördernde Einflüsse auf den ursprünglichen (Schmerz-)Reiz aus.
Außerdem werden die durch Aktivierung peripherer Nozizeptoren erzeugten Aktionspotenziale im sensorischen Dorsalhorn im Rückenmark an sekundäre Afferenzen weitergeleitet, die dann zur Verarbeitung ins Gehirn projiziert werden. Durch intensive Gewebeverletzungen können an diesen Schaltstellen im Rückenmark als im Gehirn Sensitisationsprozesse entstehen.
Dazu können viele psychosoziale Faktoren ebenfalls bei nozizeptiven Schmerzen einen Einfluss ausüben auf die Wahrnehmung. In der Beurteilung von chronischen Schmerzen soll dieses zu jeder Zeit berücksichtigt werden. Eine vollständige Behandlung von chronischen Rückenschmerzen besteht aus einem biomedizinischen Teil und aus einem psychosozialen Teil. 

Spezifisches Training kann die Gewebe, die viele Nozizeptoren enthalten, wie z. B. das subchondrale Knochengewebe und das Fasziengewebe, so beeinflussen, dass die Entladungsfrequenz dieser Nozizeptoren abnimmt und somit weniger Schmerzen empfunden werden. Je nach dem Zustand dieser Gewebe (Grad der Arthrose) und der Spezifität des Trainings kann dieser Einfluss groß oder klein, vorübergehend oder dauerhaft sein. Neben einer korrekten biomedizinischen Diagnose sind psychosozialen Faktoren wie u.a. die Mitarbeit des Patienten, fachlich fundierte Aufklärung und Abbau der Bewegungsangst entscheidend.

Reichlich versorgt von Nozizeptoren sind die bindegewebeartigen Häute und Umhüllungen wie Meningen (Hirnhäute), parietale Peritoneum und Pleura (Bauch- und Rippenfell), Epithelien der Haverssche und Volkmann Kanäle, myogene und osteogene Faszien, fibröse äußere Membrane der Gelenkkapsel, eng mit den Bandscheiben verbundene vertebrale longitudinale Bänder, Sehnen, Kreuzbänder des Kniegelenks (das vordere Kreuzband besteht für 3-4 % aus Nozi- und Mechanorezeptoren) und besonders zu erwähnen das subchondrale Knochengewebe. Dieses Gewebe trägt erheblich zur Stoßdämpfung und Kraftübertragung zum tiefer gelegenen Knochengewebe und zur Belastbarkeit des Gelenks bei wegen seiner relativen Verformbarkeit, Dicke und des vorhandenen Kapillarsystems und spielt eine bedeutende Rolle bei der Schmerzempfindlichkeit wegen der äußerst reichlich vorhandenen Nozi- und Mechanosensoren, deren mechanische Reizung oft die Ursache ist für Gelenkschmerzen. Auch in der Haut ist die Dichte der Nozizeptoren besonders groß, größer als aller anderen Hautrezeptoren.

Ausgenommen von Nozizeptoren sind Eingeweideorgane wie das Gehirn und periphere Nerven (!), Knorpel (der Gelenke und der Bandscheibe), Schilddrüse, Pankreas, Nieren, Nebennieren, innere Synovialmembran der Gelenke, Knochengewebe, Gebärmutterkörper, viszerales Peritoneum (Bauchfell, viszerale Pleura (Lungenfell), viszerales Perikard, Netzhaut, Augenlinse und Zahnschmelz.

Fazit
Während bei nozizeptiven Schmerzen die Nervenbahnen als „Überträger“ von (Schmerz-) Reizen fungieren, besteht beim hypothetischen Konzept des neuropathischen Schmerzes immer noch die Ansicht, Nervenfasern können auch infolge einer Schädigung als „sensorisches Organ“ dienen.

Schmerzen, die durch nozizeptive Stimulation verursacht werden, sind praktisch identisch mit Schmerzen, die durch eine mutmaßliche ektopische Stimulation von Nervenfasern verursacht werden (neuropathische Schmerzen).

Nozizeptive Schmerzen haben im Gegensatz zu neuropathischen Schmerzen eine wissenschaftliche Grundlage und immer mehr klinische Beweise werden dafür erbracht , dass angebliche neuropathische Schmerzen letztendlich nozizeptiver Natur sind.

Noziplastischen Schmerzen entstehen ausschließlich durch eine veränderte Nozizeption und spielen eine entscheidende Rolle bei dem biopsychsozialen Modell.