Gerandomiseerd gecontroleerde trial is niet altijd de heilige graal

Het doel van medisch-wetenschappelijke studies is het vergaren van bewijs van hoge kwaliteit om het zorgverleners mogeijk te maken optimale zorg te leveren en de gezondheid van patiënten te verbeteren. Hiertoe kunnen andere studie-designs worden verkozen boven de RCT. Het is zeker niet de bedoeling om de RCT van zijn methodologische voetstuk te stoten, maar wel om dit design van een kritische noot te voorzien en de lezer wijzen op de potentiële voordelen van alternatieve studiedesigns binnen de (chirurgische) onderzoekswereld.

Binnen de medische wereld geldt gerandomiseerd vergelijkend onderzoek, de RCT, als de gouden standaard om de effectiviteit van een bepaalde interventie vast te stellen, en is daarmee de hoeksteen van evidence based medicine. Maar dit design kent ook een aantal tekort­komingen. Het door loting toewijzen van een behandeling is werkbaar als een experimentele behandeling wordt geëvalueerd die de patiënt alleen in studieverband kan ondergaan, of als patiënten geen behandelvoorkeur hebben. Het komt echter regelmatig voor dat chirurgische RCT’s niet aan die voorwaarden kunnen voldoen, bijvoorbeeld omdat de te evalueren behandelingen zeer verschillende karakteristieken hebben of beide reeds worden toegepast in de dagelijkse praktijk. Onderzoek laat zien dat minder dan de helft van het aantal RCT’s in Nederland het beoogde aantal deelnemers heeft behaald op de geplande einddatum.

Een systematische review naar de karakteristieken van chirurgische RCT’s toont dat de studiepopulaties doorgaans klein zijn, met een mediaan van 122 patiënten, en dat initieel berekende steekproefgroottes niet altijd worden behaald. Een recent rapport van Zorg Onderzoek Nederland en het gebied Medische wetenschappen van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (ZonMw) laat zien dat 56 procent van de Nederlandse zorgevaluaties (doorgaans RCT’s) meer dan zes maanden, 19 procent zelfs meer dan twee jaar, vertraging oploopt tijdens de inclusiefase. Dominante behandelvoorkeuren van de patiënt spelen hierbij een grote rol. Behandelvoorkeuren bemoeilijken het rekruteringsproces, steekproefgroottes worden niet binnen de gestelde tijd behaald en de drop-out vlak na randomisatie is hoog. RCT’s hebben hierdoor onvoldoende power om overtuigend medisch-wetenschappelijk bewijs te leveren.

De vraag of een interventie effectief is, kan op meerdere manieren worden beantwoord.

In de piramide van primair wetenschappelijk bewijs staat de RCT op de eerste plaats, direct gevolgd door het prospectief (vergelijkend) onderzoek. In prospectief onderzoek worden via in- en exclusiecriteria geselecteerde patiënten gevolgd over de tijd om het optreden van een bepaalde uitkomst te evalueren. Bij observationeel onderzoek vindt echter géén randomisatie plaats en wordt patiënten geen interventie of handeling opgelegd. Een nadeel van dit design is dat er een disbalans tussen de te vergelijken behandelgroepen kan optreden wat betreft patiënt­karakteristieken (‘confounding by indication’). Bij de statistische analyse moet hier dan ook – voor zover mogelijk – voor gecorrigeerd worden.

Een hybride vorm waarbij de RCT gecombineerd wordt met prospectief onderzoek is het comprehensive cohort design (CCD). Dit combinatie­design is opgebouwd uit twee cohorten: één randomisatiecohort, waarin patiënten zonder dominante behandelvoorkeur worden geïncludeerd; en één observationeel prospectief cohort, waarin geschikte patiënten maar met een behandelvoorkeur worden opgenomen. Een CCD wordt in de literatuur ook wel een ‘patient preference trial’ genoemd. Ook in een CCD kan in het prospectieve cohortdeel dezelfde disbalans ontstaan tussen de behandelgroepen wat betreft de patiëntkarakteristieken. De resultaten van analyses op het gerandomiseerde cohort worden vervolgens gepoold met multivariabele gecorrigeerde resultaten van het observationele cohort, op vergelijkbare wijze als bij een meta-analyse. Ondanks de relatieve onbekendheid van het CCD, zijn meerdere klinische studies met dit onderzoeksdesign succesvol uitgevoerd en afgerond. (Kuiper S. et al. 2023)